Finalmente podremos saber qué causa la enfermedad de Alzheimer y cómo detenerla.

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El Shabbat | NewScientist



A medida que las poblaciones envejecen, la demencia se ha disparado hasta convertirse en la quinta causa de muerte en todo el mundo. El Alzheimer constituye aproximadamente el 70 por ciento de estos casos (ver ¿Qué es la enfermedad de Alzheimer? )


DESPUÉS de décadas de decepción, es posible que tengamos un nuevo liderazgo en la lucha contra la enfermedad de Alzheimer. Una evidencia convincente de que la condición es causada por una bacteria involucrada en la enfermedad de las encías podría ser un cambio en el juego al enfrentar uno de los mayores misterios de la medicina, y conducir a tratamientos efectivos o incluso a una vacuna.

A medida que las poblaciones envejecen, la demencia se ha disparado hasta convertirse en la quinta causa de muerte en todo el mundo. El Alzheimer constituye aproximadamente el 70 por ciento de estos casos (ver ¿Qué es la enfermedad de Alzheimer? ), pero no sabemos cuál es la causa. La condición, que resulta en una pérdida progresiva de la memoria y la función cognitiva, por lo general más de una década, es devastadora tanto para quienes la tienen como para sus seres queridos.

La afección a menudo involucra la acumulación de dos tipos de proteínas, llamadas amiloide y tau, en el cerebro. Como estos son algunos de los primeros signos físicos de la enfermedad, la hipótesis principal desde 1984  ha sido que la enfermedad es causada por el control defectuoso de estas proteínas, especialmente de amiloide, que se acumula para formar grandes placas pegajosas en el cerebro.

La mayor parte de las investigaciones sobre la comprensión y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se han centrado en esta “hipótesis amiloide”. Se han invertido enormes sumas de dinero en experimentos con ratones modificados genéticamente para producir amiloide, y en el desarrollo de fármacos que bloquean o destruyen proteínas amiloides, o en ocasiones enredos de tau degradados.

Ha quedado claro que este enfoque no está funcionando. Solo en 2018, los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU. Gastaron $ 1.9 mil millones en la investigación del Alzheimer. Pero según un estudio reciente, la tasa de fracaso en el desarrollo de fármacos para el Alzheimer ha sido del 99 por ciento.

Algunos han comenzado a cuestionar la hipótesis amiloide . La falta de resultados se ha visto agravada por el descubrimiento de que las personas, incluidas algunas en sus 90 con recuerdo excepcionales, pueden tener placas cerebrales y ovillos sin demencia. En una revisión de la investigación hasta la fecha del año pasado, Bryce Vissel de la University of Technology Sydney, Australia, concluyó que no hay datos suficientes para sugerir que “el amiloide tiene un papel central o único en la enfermedad de Alzheimer”.

En 2016, los investigadores descubrieron que el amiloide parece funcionar como una defensa pegajosa contra las bacterias. Descubrieron que la proteína puede actuar como un compuesto antimicrobiano que mata las bacterias, y cuando inyectaron bacterias en el cerebro de ratones diseñados para producir proteínas de Alzheimer, las placas desarrollaron células bacterianas redondas durante la noche.

En ese momento, el equipo dijo que todavía creía que el amiloide en sí mismo causaba el daño cerebral del Alzheimer, no de las bacterias. Pero una serie de estudios posteriores han analizado los microbios. Se han encontrado bacterias en los cerebros de las personas que tenían Alzheimer cuando estaban vivos. Pero no está claro si las bacterias causaron la enfermedad o simplemente pudieron ingresar a los cerebros dañados por el Alzheimer.

Varios equipos han estado investigando Porphyromonas gingivalis, la principal bacteria involucrada en la enfermedad de las encías, que es un factor de riesgo conocido para el Alzheimer. Hasta ahora, los equipos han encontrado que P. gingivalis invade e inflama las regiones del cerebro afectadas por el Alzheimer; que las infecciones de las encías pueden empeorar los síntomas en ratones genéticamente modificados para tener Alzheimer; y que puede causar inflamación cerebral parecida al Alzheimer, daño neuronal y placas amiloides en ratones sanos.

 

Toda una nueva hipótesis.

“Cuando la ciencia converge en varios laboratorios independientes como este, es muy convincente”, dice Casey Lynch de Cortexyme, una empresa farmacéutica en San Francisco.

Ahora, investigadores de Cortexyme y varias universidades informaron haber encontrado las dos enzimas tóxicas que P. gingivalis utiliza para alimentarse de tejido humano en el 99 y 96 por ciento de 54 muestras de cerebro de Alzheimer humano tomadas del hipocampo, un área del cerebro importante para la memoria (Science Advances , doi.org/gftvdt ). Estas enzimas que degradan las proteínas se denominan gingipains y se encontraron en niveles más altos en el tejido cerebral que también tenía más fragmentos de tau y, por lo tanto, más declive cognitivo.

El equipo también encontró material genético de P. gingivalis en la corteza cerebral, una región involucrada en el pensamiento conceptual, en los tres cerebros de Alzheimer en los que lo buscaron.

“Este es el primer informe que muestra el ADN de P. gingivalis en cerebros humanos, y los gingipinios asociados se colocan conjuntamente con las placas”, dice Sim Singhrao de la University of Central Lancashire, Reino Unido, que no participó en el estudio. Su equipo ha encontrado previamente que P. gingivalis invade activamente los cerebros de ratones con infecciones de las encías.

Cuando Lynch y sus colegas observaron muestras de cerebro de personas sin Alzheimer, vieron que algunas tenían acumulaciones de P. gingivalis y proteínas, pero en niveles bajos. Ya sabemos que el amiloide y la tau pueden acumularse en el cerebro durante 10 o 20 años antes de que comiencen los síntomas del Alzheimer. Esto, dice el equipo, muestra que P. gingivalis no ingresa al cerebro como resultado del Alzheimer, pero podría ser la causa.

The Porphyromonas gingivalis bacteria that can cause gum disease A. Dowaett, Public Health England Scince Photo Library

Cuando el equipo transmitió la enfermedad de las encías a P. gingivalis a ratones, provocó una infección cerebral, producción de amiloide, enredos de proteína tau y daño neural en las regiones y nervios normalmente afectados por el Alzheimer. Esto sugiere causalidad, dice Lynch.

Agrega que P. gingivalis cumple con un conjunto actualizado de criterios para atribuir una enfermedad a un patógeno en particular. Estas condiciones se llaman postulados de Koch, en honor a Robert Koch, fundador de la teoría de los gérmenes de la enfermedad.

“El estudio aborda la mayoría de los postulados de Koch”, dice Robert Genco de la Universidad de Buffalo, Nueva York. “Los estudios futuros deben estar en humanos para ser convincentes”.

No sabemos cómo P. gingivalis se introduce en el cerebro, pero existen vías posibles que podría tomar. Su boca normalmente alberga una comunidad de bacterias diversa y relativamente estable, pero cuando la placa dental se acumula debajo del borde de las encías, puede formar bolsas inflamadas en las que P. gingivalis puede prosperar y liberar toxinas.

Esta inflamación puede provocar periodontitis crónica y pérdida de dientes (consulte “Todo lo que necesita saber sobre la enfermedad de las encías”), y algunos estudios han demostrado que las personas con menos dientes tienen más probabilidades de tener demencia. La inflamación y las toxinas causadas por P. gingivalis dañan el revestimiento de la boca, lo que puede hacer que las bacterias orales entren al torrente sanguíneo y luego a otros órganos. Incluso si no tiene enfermedad de las encías, el daño transitorio en el revestimiento de su boca por comer o cepillarse los dientes puede hacer que las bacterias de la boca entren a su sangre, dice Lynch.

La barrera hematoencefálica debería proteger su cerebro de los microbios, pero P. gingivalis puede invadir los glóbulos blancos y las células que recubren los vasos sanguíneos, por lo que podrían cruzarlo de esa manera. También puede invadir los nervios craneales cerca de la boca y luego propagarse de una célula a otra hacia el cerebro durante un período de años.

En cuanto a cómo P. gingivalis puede causar demencia después de que llega al cerebro, hay dos posibilidades claras. Puede desencadenar la liberación de amiloide, el método del cerebro para tratar de contener la infección, y esto puede matar las neuronas.

O P. gingivalis puede dañar directamente el cerebro. Ya sabemos que la enfermedad de Alzheimer implica inflamación, una respuesta inmune excesiva que termina matando a las neuronas en lugar de protegerlas. Se sabe que P. gingivalis causa inflamación en el tejido de las encías, y también puede hacerlo en el cerebro.

En respuesta a los nuevos hallazgos, David Reynolds, de la organización benéfica de Alzheimer en el Reino Unido, dijo que tiene dudas de que P. gingivalis cause la enfermedad de Alzheimer, debido a la evidencia que muestra que los genes de una persona desempeñan un papel crucial en la enfermedad. “Una fuerte evidencia genética indica que otros factores además de las infecciones bacterianas son fundamentales para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, por lo que estos nuevos hallazgos deben tomarse en el contexto de esta investigación existente”, dijo en un comunicado.

Pero una hipótesis bacteriana para el Alzheimer no entra en conflicto con la evidencia genética. La propensión del cuerpo humano a la inflamación puede variar de acuerdo con las variaciones genéticas que afectan a nuestro sistema inmunológico, y esto puede influir en la cantidad de daño que P. gingivalis induce en el cerebro.

El mayor factor de riesgo genético para el Alzheimer es una variante del gen que produce la proteína inmune ApoE. El año pasado, un equipo en Suecia descubrió que los gingipains liberados por P. gingivalis rompen la proteína ApoE en fragmentos, escindiéndolos en el sitio de un aminoácido particular dentro de la proteína, y que estos fragmentos pueden dañar los nervios. La variante ApoE4 de esta proteína contiene más de este aminoácido, lo que sugiere que la razón por la que las personas que hacen esta variante tienen un mayor riesgo de desarrollar Alzheimer puede deberse a que los niveles dañinos de los fragmentos de proteína ApoE se acumulan más rápidamente en sus cerebros que en los de otra gente.

 

Esperanza para los tratamientos

La velocidad a la que se acumula el daño es un factor clave en la enfermedad. Aunque muchas personas tienen P. gingivalis en la boca, solo algunas desarrollan Alzheimer. Debido a que pueden transcurrir décadas antes de que aparezcan los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, si una persona desarrolla la enfermedad podría reducirse a cuánto daño ocurre antes de morir por otras causas.

“La enfermedad de Alzheimer afecta a las personas que acumulan gingipains y daños en el cerebro lo suficientemente rápido como para desarrollar síntomas durante su vida”, dice Lynch. Ella dice que los hallazgos de su equipo son una “hipótesis universal de la patogénesis”, que explica completamente las causas de la enfermedad de Alzheimer.

Pero Vissel advierte que el Alzheimer es una enfermedad compleja. “Es poco probable que la respuesta sea una causa única para todos. Necesitamos mantener los ojos abiertos “.

Sin embargo, el nuevo estudio es “muy emocionante”, dice. “La enfermedad de Alzheimer es tan común en personas en edad avanzada que creo que solo puede ser una propiedad intrínseca del cerebro o una infección”.

Si se confirma esta nueva hipótesis de la enfermedad de Alzheimer, la buena noticia es que podría conducir a tratamientos efectivos para la enfermedad. Aunque hay muchas cosas que puede hacer para reducir el riesgo de enfermedad de las encías, Cortexyme espera que pueda detener o incluso revertir el uso de moléculas de Alzheimer que han desarrollado gingipains. La firma descubrió que administrar algunos de estos a ratones con infecciones por P. gingivalis redujo la infección cerebral, detuvo la producción de amiloide, disminuyó la inflamación cerebral e incluso rescató neuronas dañadas. “Esto brinda la esperanza de tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer algún día”, dice Singhrao.

Cortexyme informó el año pasado que el mejor de sus bloqueadores de gingipain había pasado las pruebas de seguridad iniciales en las personas y entró en el cerebro. También pareció mejorar los síntomas en los participantes con Alzheimer. La firma lanzará una prueba más grande a finales de este año.

La compañía también planea probar el medicamento contra la enfermedad de las encías. Los esfuerzos de lucha que han llevado a un equipo en Melbourne a desarrollar una vacuna para P. gingivalis que comenzó las pruebas en 2018. Una vacuna para la enfermedad de las encías sería bienvenida, y si también detiene el Alzheimer, el impacto podría ser enorme.

Es el comienzo de esta nueva hipótesis, y si la búsqueda de medicamentos que destruyen el amiloide en las últimas décadas nos ha enseñado algo, dice Vissel, es posible que una enfermedad compleja no tenga un mecanismo simple. Incluso si se confirma la presencia de P. gingivalis como causa de la enfermedad de Alzheimer, todavía no sabemos si será la única causa o uno de los varios factores que contribuyen a la enfermedad.

“Este documento es muy importante”, dice George Perry en la Universidad de Texas en San Antonio. “La opinión de que los patógenos pueden ser uno de los varios caminos que conducen a la enfermedad de Alzheimer se ajusta a mis pensamientos actuales de que el amiloide y la tau son respuestas cerebrales críticas a las lesiones, en lugar de los iniciadores”.

Eso, dice, es por eso que los esfuerzos realizados durante años para tratar la enfermedad de Alzheimer mediante la eliminación de esas proteínas han tenido pocos resultados: son síntomas de la enfermedad, no su causa. “Este es un punto de inflexión adicional en la comprensión de que las infecciones y la inflamación pueden estar en el corazón de la enfermedad de Alzheimer”.

 

¿Qué es la enfermedad de Alzheimer?

Hay muchos tipos y causas de demencia, pero la enfermedad de Alzheimer es la forma más común, ya que representa entre el 60 y el 70 por ciento de todos los casos.

Los síntomas tempranos comunes de la enfermedad de Alzheimer incluyen la pérdida de memoria a corto plazo, la apatía y el estado de ánimo deprimido, pero estos síntomas a menudo se consideran parte del envejecimiento normal, lo que dificulta el diagnóstico temprano.

Los médicos diagnostican la enfermedad de Alzheimer basándose en el examen médico, la historia del paciente y las pruebas cognitivas, y pueden usar imágenes para descartar otras formas de demencia. Sin embargo, un diagnóstico definitivo de la enfermedad de Alzheimer solo es posible después de la muerte, cuando el examen del tejido cerebral puede revelar si una persona tenía depósitos de proteínas amiloides y tau (consulte la historia principal) que son características de la enfermedad.

La gran mayoría de las personas con Alzheimer son diagnosticadas con la enfermedad después de los 65 años, pero los grupos de proteínas amiloides pueden comenzar a acumularse en el cerebro unos 15 o 20 años antes de que aparezcan los síntomas. Durante mucho tiempo hemos esperado pruebas de diagnóstico que puedan determinar si alguien tiene Alzheimer antes de su muerte y detectar la enfermedad antes de que ocurra un daño cerebral extenso. Donna lu

 

Bacterias malas y otros microbios.

Podría parecer sorprendente que una bacteria de la boca haya sido implicada en la enfermedad de Alzheimer (ver la historia principal). Pero no sería la primera vez que una enfermedad tiene un origen infeccioso inesperado.

El caso icónico son las úlceras estomacales, que alguna vez se pensó que estaban causadas por el estrés o el exceso de ácido, y se trataron con medicamentos reductores del ácido. Luego, el médico australiano Barry Marshall demostró que una bacteria estomacal llamada Helicobacter pylori estaba detrás de ellos, una hazaña que le valió un premio Nobel.

Se sospecha que las bacterias estreptococos, que causan amigdalitis y “faringitis estreptocócica”, desencadenan un trastorno obsesivo-compulsivo en los niños. La idea es que el ataque del sistema inmunitario contra las bacterias reacciona de forma cruzada con ciertas proteínas humanas, lo que provoca un ataque autoinmune contra el propio tejido cerebral de la persona.

Las bacterias no son las únicas sospechosas. Hay indicios de que un virus está detrás de algunos casos de obesidad. Y un estudio ha encontrado que las personas con anticuerpos contra un parásito cerebral unicelular llamado Toxoplasma gondii, que se propaga en las heces de los gatos, tienen más probabilidades de desarrollar esquizofrenia. Algunas personas piensan que hasta un tercio de los casos podría ser causado por una infección con T. gondii.

Pero no todos los enlaces pretendidos dan frutos. Hace veinte años, hubo una gran emoción cuando se encontró una bacteria que puede causar neumonía e infecciones pulmonares en las placas de los vasos sanguíneos que causan enfermedades del corazón. Sin embargo, administrar antibióticos a las personas para matar este virus no ayudó a reducir los ataques cardíacos. Clare Wilson.

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